Etiopatogeneza choroby Parkinsona

[Głosów:0    Średnia:0/5]

%name Etiopatogeneza choroby Parkinsona

Pomimo, że choroba Parkinsona znana jest i opisywana od wielu lat (pierwszy opis klinicznych objawów choroby zanotowano na egipskich papirusach z XIII wieku p.n.e., (91), oraz pomimo, że znany jest obraz neuropatologiczny choroby, nie jest znana ani przyczyna, ani mechanizm zaniku komórek istoty czarnej śródmózgowia.Istnieje wiele teorii na temat tego, co powoduje zanik komórek istoty czarnej. Niektóre objawy kliniczne choroby (spowolnienie ruchowe, wzmożenie napięcia mięśniowego, również drżenie) opisywane są w ramach “fizjologii starzenia” (32). Również obraz morfologiczny starzenia wykazuje pewne podobieństwa z obrazem morfologicznym choroby. Zdaniem niektórych autorów z wiekiem dochodzi do zaniku komórek nerwowych istoty czarnej (64) i do zmniejszenia ilości dopaminy w prążkowiu (45). Ilość dopaminy w prążkowiu zmniejsza się o 6-8% w każdej dekadzie życia. Pod koniec szóstej dekady, kiedy najczęściej zaczyna się choroba, zmniejszenie ilości dopaminy w prążkowiu wynosi 40-50%. Jednak ten “fizjologiczny” spadek poziomu dopaminy nie jest w stanie powodować objawów choroby. Objawy te pojawiają się dopiero wtedy, kiedy poziom dopaminy spada do około 20% wartości stwierdzanej w normie (7). Na tej podstawie zaczęto zastanawiać się, czy zanik w istocie czarnej nie jest następstwem przedwczesnego starzenia (2). Należy jednak podkreślić, że ostatnio ukazały się prace, w których stwierdzono, na podstawie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), że starzenie nie powoduje zmniejszenia aktywności układu dopaminergicznego (28).Jest jednak wiele argumentów przeciwko teorii o przedwczesnym starzeniu jako przyczynie choroby Parkinsona. Obraz kliniczny choroby o wczesnym początku różni się w istotny sposób od obrazu choroby u chorych z późnym początkiem (32). Różnice dotyczą częstszego występowania drżenia zarówno jako pierwszego objawu choroby, jak i dominującej postaci klinicznej u ludzi starych. Również odpowiedź na leczenie jest inna. Lewodopa u ludzi młodych powoduje znacznie częściej niż u starych dyskinezy (ruchy mimowolne), zaś u ludzi starych częściej z kolei prowadzi do objawów psychotycznych. Świadczy to o inaczej wyrażonej nadwrażliwości receptora dopaminergicznego w starzeniu i w chorobie Parkinsona.Badania biochemiczne również wskazują na różnice między starzeniem a chorobą Parkinsona. Starzenie powoduje wyraźnie większy spadek poziomu dopaminy w jądrze ogoniastym, podczas gdy u chorych z chorobą Parkinsona spadek poziomu dopaminy jest znacznie większy w skorupie (46). Innym argumentem przeciw hipotezie przedwczesnego starzenia jako przyczynie choroby Parkinsona może być stwierdzenie, że spadkowi poziomu dopaminy w prążkowiu o 80% towarzyszy spadek liczby komórek w istocie czarnej tylko o 50% (30). Sugeruje to, że neurony te są mniej “wydolne” w zakresie produkcji dopaminy niż w normie. Innymi słowy, pozostałe przy życiu neurony dopaminergiczne również wykazują cechy uszkodzenia. A zatem musi istnieć dodatkowy czynnik, niezależny od starzenia, powodujący ich postępującą degenerację. Również opisywane przez McGeera i innych (63) pobudzenie mikrogleju w istocie czarnej chorych zmarłych w przebiegu choroby Parkinsona wskazuje na to, że choroba ta jest aktywnym procesem, a nie tylko zanikiem wynikającym ze starzenia.W literaturze od dawna dyskutowana jest rola czynników genetycznych w indukcji choroby Parkinsona. Zarówno Charcot (11) w końcu ubiegłego stulecia, jak i Duvoisin (26) ponad sto lat później uważali czynnik genetyczny za mało istotny. Jak wynika z obserwacji bliźniąt jedno- i dwujajowych, współistnienie choroby u obydwojga występuje rzadko, przy czym nie ma różnicy w częstości współwystępowania choroby pomiędzy bliźniętami jedno- i dwujajowymi (94). Z kolei hipoteza o dziedziczeniu choroby Parkinsona poprzez materiał genetyczny mitochondriów poparta obserwacjami na temat uszkodzenia mitochondriów w chorobie Parkinsona (86) nie wydaje się być prawdopodobną. Materiał genetyczny mitochondriów jest dziedziczony od matki. Jeżeli zatem genetyczne uwarunkowanie choroby Parkinsona dotyczyłoby mitochondriów, przekazywanie choroby z matki na dziecko powinno występować częściej niż z ojca na dziecko. Tymczasem, jak wynika z badań Zweiga (101), jest odwrotnie, w przypadkach rodzinnych częściej obserwuje się dziedziczenie “po ojcu”.Znane są jednak rodziny, w których choroba występuje u wielu osobników w licznych pokoleniach (3). Również dalsze losy obserwowanych uprzednio bliźniaków z chorobą Parkinsona wskazują na możliwą rolę czynnika genetycznego (27). U części z nich doszło po kilku latach do rozwoju pełnego obrazu klinicznego choroby, u innych stwierdzono jedynie badaniem PET obniżenie metabolizmu dopaminy w układzie nigro-striatalnym, co zapewne odpowiada przedklinicznej postaci choroby. Niedawno opublikowano wyniki badań genetycznych wiążących występowanie rodzinnej postaci choroby Parkinsona z genem ulokowanym na chromosomie 4q23 (77). Autorzy ci nazwali nawet to miejsce genowe Parkin-1 dla podkreślenia jego powiązania z chorobą Parkinsona. Znajdujący się tam gen jest odpowiedzialny za produkcję białka α-synukleiny.Nieznana jest rola tego białka, wiadomo jedynie, że analogiczne białko u ptaków odgrywa pewną rolę w procesie uczenia śpiewu (39). W chorobie Parkinsona dochodzi do modyfikacji tego białka. Obecność tej właśnie zmienionej α-synukleiny stwierdzano w ciałach Lewy’ego, będących neuropatologicznym “markerem” choroby. Nie jest jednak do końca jasne, czy zmieniona α-synukleina jest czynnikiem powodującym destrukcję, następstwem destrukcji, czy też jedynie jej znacznikiem bez istotnego związku z nią samą. Również kwestia lokalizacji genu choroby Parkinsona na 4 chromosomie poddawana jest w wątpliwość, na co wskazują badania genetyczne przeprowadzone w rodzinach z chorobą Parkinsona, w których wykluczono wiązanie z tym chromosomem (38). Świadczy to, zdaniem tych autorów, o heterogenności genetycznej choroby.Wariantem teorii genetycznego uwarunkowania choroby Parkinsona może być hipoteza o umieraniu komórek istoty czarnej w przebiegu apoptozy (10,66). Nie ma jednak jednoznacznych dowodów pozwalających wierzyć, że główną przyczyną zaniku neuronów w chorobie Parkinsona jest apoptoza. Co prawda w roku 1994 opublikowano wyniki badań, udowadniające wpływ dopaminy na stymulację procesu apoptozy wywołanej w hodowli tkankowej (100), ostatnie jednak badania wykonane przy pomocy metody TUNEL (która ujawnia fragmentację DNA) nie potwierdziły poprzednio stawianych hipotez (55). Zagadnienie to pozostaje nadal otwarte.Inną możliwą przyczyną śmierci komórek nerwowych istoty czarnej w mózgach chorych na chorobę Parkinsona jest stres oksydacyjny prowadzący do zwiększonej ilości wolnych rodników. Wolne rodniki powstają w wyniku reakcji oksydoredukcyjnych we wszystkich komórkach. Cechują się one dużą reaktywnością. Wolny rodnik hydroksylowy (OH°) jest 1014 razy bardziej aktywny biochemicznie niż jon hydroksylowy (OH-) (80). Zagadnienie roli wolnych rodników było względnie niedawno omawiane w polskim piśmiennictwie (4). Utrzymywanie równowagi pomiędzy powstawaniem wolnych rodników a ich unieczynnianiem (“wymiataniem”) przez tak zwane “wymiatacze” zapobiega powstawaniu stresu oksydacyjnego. Do wymiataczy wolnych rodników należą między innymi tokoferol i zredukowany glutation. Znane są jedynie pośrednie dowody na to, że u chorych na chorobę Parkinsona w istocie czarnej dochodzi do stresu oksydacyjnego. Jednym z nich może być wykrycie zwiększonej ilości dialdehydu malonowego (22), będącego produktem peroksydacji lipidów, do której dochodzić ma w wyniku stresu oksydacyjnego. Innym dowodem na stres oksydacyjny w chorobie Parkinsona jest stwierdzenie zmniejszenia ilości nienasyconych kwasów tłuszczowych, będących substratem dla peroksydacji lipidów. Również wykrycie obniżenia poziomu zredukowanego glutationu w istocie czarnej chorych z chorobą Parkinsona może świadczyć o stresie oksydacyjnym, jako przyczynie choroby Parkinsona (75). Przed kilku laty stwierdzono obniżenie poziomu zredukowanego glutationu w istocie czarnej u ludzi z “incidental Lewy bodies”, czyli u ludzi, którzy za życia nie mieli objawów choroby Parkinsona, a u których sekcyjnie stwierdzono obecność ciał Lewy’ego (24). Jeżeli prawdą jest założenie, że “incidental Lewy bodies” to przedkliniczna postać choroby Parkinsona, to można by przyjąć, że przyczyną choroby jest zmniejszona ilość tego właśnie wymiatacza wolnych rodników.Wolny rodnik hydroksylowy powstaje w reakcji Fentona (41):

READ  XtraSize Analysis: Składniki, wyniki i efekty uboczne.Czy XtraSize Work?

(Fe2+ + H2O2 -> Fe3+ + OH°+ OH-)

Istotną rolę w tej reakcji odgrywa żelazo. To było podstawą do przyjęcia przez niektórych autorów hipotezy o tym, że choroba Parkinsona powodowana jest wzrostem ilości żelaza w istocie czarnej. Niektórzy autorzy stwierdzili istotny wzrost ilości żelaza w istocie czarnej w chorobie w stosunku do kontroli (88,89). Zdaniem innych, takiego wzrostu ilości żelaza nie ma (35,60). Przegląd literatury poświęconej badaniom ilości żelaza w chorobie Parkinsona (36) wskazuje, że trudno jest mówić o znaczącym wzroście ilości żelaza w istocie czarnej u chorych z chorobą Parkinsona. Obliczona przez nas średnia wzrostu stężenia żelaza w istocie czarnej chorych z chorobą Parkinsona w porównaniu do kontroli wynosi około 3%. Jak się również wydaje, nie można mówić o znaczących (rzędu 30-50% całego żelaza) ilościach żelaza dwuwartościowego w istocie czarnej, i to zarówno u chorych na chorobę Parkinsona, jak i w kontroli (35). Nie wyklucza to jednak ewentualnej roli żelaza w inicjacji zaniku komórek istoty czarnej. Naszym zdaniem nie jest istotny wzrost całkowitej ilości żelaza, ale wzrost ilości żelaza dwuwartościowego dostępnego dla reakcji Fentona. Niewielkie nawet ilości tego żelaza mogą spowodować przesunięcie reakcji w kierunku nadmiernego wytwarzania wolnych rodników. Odrębnym zagadnieniem pozostaje, czy ewentualny wzrost ilości żelaza jest pierwotny w przebiegu tej choroby, czy też jest on wtórny do uszkodzenia komórek. Jak wiadomo, zwiększenie ilości żelaza opisywano również w innych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak zwyrodnienie wieloukładowe, postępujące porażenie nadjądrowe czy pląsawica Huntingtona (23).Nie wiadomo, skąd mogłoby pochodzić to dwuwartościowe, dostępne do reakcji Fentona żelazo. Teoretycznie istnieje kilka źródeł takiego żelaza. Może to być ferrytyna, neuromelanina oraz obecny w śródmózgowiu mikroglej, który zawiera żelazo związane z ferrytyną.Jak wynika z naszych własnych badań (35) większość żelaza (co najmniej 80%) istoty czarnej, zarówno u chorych na chorobę Parkinsona jak i w kontroli, jest związana z ferrytyną. Ferrytyna jest białkiem zbudowanym z ciężkich (H – heavy) i lekkich (L – light) łańcuchów aminokwasów. Przyjmuje się, że łańcuchy L związane są z magazynowaniem żelaza w ferrytynie, zaś łańcuchy H z metabolizmem żelaza. Wiadomo, że inny jest stosunek ilościowy łańcuchów H i L aminokwasów w ferrytynie mózgowej, sercowej i wątrobowej (42). W wątrobie stwierdzono wyraźną przewagę łańcuchów L, zaś w mózgu – łańcuchów H. W naszych własnych badaniach (37) z użyciem mikroskopii elektronowej stwierdziliśmy istotną różnicę pomiędzy wielkością jądra żelaznego ferrytyny w mózgu i w wątrobie. Jądro żelazne ferrytyny mózgowej jest prawie dwukrotnie mniejsze (3,5±0,5 nm) od jądra żelaznego ferrytyny wątrobowej (6,0±0,5 nm). Naszym zdaniem to również może wskazywać na inną rolę ferrytyny w mózgu. Jeżeli rzeczywiście ferrytyna mózgowa stanowi nie tylko magazyn żelaza, ale również bierze udział w metabolizmie żelaza pozwalając na jego uwalnianie do reakcji oksydoredukcyjnych, upośledzenie funkcji wiązania żelaza przez ferrytynę istoty czarnej mogłoby być czynnikiem inicjującym reakcję Fentona poprzez względny nadmiar wolnego dwuwartościowego żelaza. Skądinąd wiadomo, że żelazo może być uwalniane z ferrytyny pod wpływem różnych obecnych w komórce czynników, na przykład kwasu askorbinowego. Czy proces ten ulega nasileniu u chorych z chorobą Parkinsona, pozostaje kwestią otwartą.Innym źródłem żelaza do reakcji Fentona może być neuromelanina. Należy przy tym podkreślić, że zanik komórek dopaminergicznych dotyczy właśnie komórek zawierających neuromelaninę (43). Neuromelanina jest związkiem mającym dużą zdolność wychwytywania żelaza (99). W tym mechanizmie powinna hamować reakcję Fentona, czyli przeciwdziałać inicjacji stresu oksydacyjnego. Można sobie jednak wyobrazić, że przy przekroczeniu pewnego poziomu nasycenia neuromelaniny żelazem, zaczyna ona uwalniać zgromadzone w niej żelazo, co może prowadzić do reakcji Fentona.Komórki glejowe też mogą odgrywać rolę w inicjacji stresu oksydacyjnego. Pobudzenie komórek mikrogleju w istocie czarnej chorych na chorobę Parkinsona opisano przed wielu laty (63). W komórkach glejowych stwierdza się obecność dużych ilości żelaza związanego z ferrytyną zarówno w mózgach ludzi zdrowych, jak i u ludzi z chorobami neurodegeneracyjnymi (16). Pobudzenie komórek glejowych prowadzi do zwiększonej produkcji i uwalniania cytokin i tlenku azotu (NO) (6). Tlenek azotu jest wolnym rodnikiem powstającym przy konwersji argininy do cytruliny w reakcji katalizowanej przez syntetazę tlenku azotu. NO poprzez reakcje z wolnymi rodnikami tlenowymi może powodować powstawanie rodnika hydroksylowego (5). Wiadomo również, że tlenek azotu może uwalniać żelazo z ferrytyny (82), prowadząc w ten sposób do reakcji Fentona.Niezależnie od możliwej roli gleju w inicjacji stresu oksydacyjnego należy jednak podkreślić, że glej pełni również rolę neuroprotekcyjną poprzez produkcję czynników neurotroficznych (47).Innym mechanizmem prowadzącym do stresu oksydacyjnego może być zahamowanie kompleksu I w mitochondriach komórek istoty czarnej u chorych na chorobę Parkinsona (85). Zaburzenie funkcji kompleksu I w chorobie Parkinsona dotyczyć ma jedynie mitochondriów komórek istoty czarnej i nie występuje w innych strukturach (jądro ogoniaste, skorupa, gałka blada) ani też w innych chorobach zwyrodnieniowych o podobnej do choroby Parkinsona symptomatologii, jak np. zwyrodnienie wieloukładowe (23). Zahamowanie prawidłowej czynności kompleksu I może prowadzić do zwiększonej produkcji nadtlenku wodoru, co z kolei, poprzez reakcję Fentona może powodować nadprodukcję wolnych rodników.Toksyczny mechanizm śmierci komórek istoty czarnej w chorobie Parkinsona również był brany pod uwagę, szczególnie od czasu odkrycia pod koniec lat siedemdziesiątych (20) trucizny mającej szczególne powinowactwo do istoty czarnej. Również obraz morfologiczny zmian powodowanych przez tę truciznę jest podobny do morfologii choroby Parkinsona. Jedyną różnicą jest brak ciał Lewy’ego w tej postaci parkinsonizmu (58). Trucizna ta, 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP), nie występuje w warunkach naturalnych. Udało się natomiast zidentyfikować ponad 100 jej analogów. Niektóre z nich mogą mieć podobne toksyczne działanie. Nie udało się jednak udowodnić, że choroba Parkinsona może być powodowana przez któryś z nich. Z danych epidemiologicznych wynika, że choroba Parkinsona jest bardziej rozpowszechniona w krajach uprzemysłowionych, o większym stopniu zanieczyszczeń, niż w Azji i Afryce (93). Próbowano wiązać bezpośrednio chorobę z zanieczyszczeniem środowiska i stosowaniem pestycydów (81). Wydaje się jednak, że argumenty na rzecz toksycznego pochodzenia choroby Parkinsona są mało przekonywające.Inną hipotezą odnośnie przyczyny choroby Parkinsona była koncepcja, że choroba powodowana jest przez czynnik zakaźny. Znany z lat dwudziestych XX wieku parkinsonizm pośpiączkowy stał się podstawą do przyjęcia przez Poskanzera i Schwabba (79) założenia, że wszystkie przypadki choroby są następstwem kontaktu z wirusem śpiączkowego zapalenia mózgu i, wobec tego, należy przyjąć, że choroba powinna sama z siebie wygasnąć wraz ze śmiercią wszystkich, którzy mogli mieć kontakt z wirusem. Jak wiadomo, tak się nie stało i obecnie hipoteza o wirusowym pochodzeniu choroby nie jest brana pod uwagę.Podsumowując należy podkreślić, że nadal nie jest znany czynnik powodujący postępujący zanik komórek istoty czarnej. Nie można też wykluczyć tego, że u każdego chorego działa naraz kilka różnych czynników i to niekoniecznie tych samych u wszystkich chorych. Częściowej odpowiedzi na pytanie, czy istota choroby tkwi w samych komórkach dopaminergicznych podlegających zanikowi, czy w ich otoczeniu, może dać obserwacja, co dzieje się po domózgowym przeszczepie płodowych komórek śródmózgowia, stosowanym jako jedna z metod leczenia. Teoretycznie można bowiem zakładać, że przeszczepia się “zdrowe” komórki, nie obciążone genetycznie (choć tego nie da się całkowicie wykluczyć).Stan wiedzy na dzisiaj pozwala przyjąć, że choroba Parkinsona jest chorobą wieloczynnikową. Zapewne istotną rolę odgrywa w niej czynnik genetyczny warunkujący zarówno liczbę wyjściową komórek dopaminergicznych istoty czarnej jak i sprawność systemu obronnego chroniącego przed działaniem stresu oksydacyjnego (wymiatacze wolnych rodników). Na to zaś zapewne nakłada się działanie czynników egzogennych (toksycznych?). Nadal jednak jesteśmy dalecy od poznania istoty mechanizmu śmierci komórek w tej chorobie. Może być również i tak, że w istocie jest wiele “chorób Parkinsona”, prowadzących do tego samego zespołu klinicznego, których na obecnym stanie wiedzy nie umiemy zróżnicować.

READ  Zaburzenia procesów neuroprzekaźnictwa w chorobie Parkinsona
M
O Marzena Wielgus 57 artykułów
Wiele rzeczy można powiedzieć o Marzenie Wielgus, ale przede wszystkim wiadomo, że są one przewidujące i doceniane, oczywiście są również precyzyjne, obiektywne i idealistyczne, ale w mniejszych dawkach i często są też rozpieszczane przez nawyki bycia agonującymi. Jednak jej uprzedzająca natura jest tym, co najbardziej lubi. Ludzie często liczą na siebie i jej spostrzegawczą naturę, szczególnie gdy potrzebują pomocy lub wsparcia.Nikt nie jest doskonały, a Marzena ma również wiele mniej pożądanych aspektów. Jej drapieżna natura i bezczelność powodują wiele pretensji i powodują, że jest co najmniej niewygodna. Na szczęście jej doceniająca natura zapewnia, że nie jest tak często.

Bądź pierwszy, który skomentuje ten wpis

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.


*